Mehr Frauen bitte!

Die Vernachlässigung von geschlechtsspezifischen Unterschieden in der Psychopharmakologie

Frauen wurden in der Psychopharmakaforschung lange vernachlässigt, was die Annahme stärkte, dass keine geschlechtsspezifischen Unterschiede bestünden und zu äquivalenten Therapien führte. Erst die Gleichberechtigung in der Forschung kann zeigen, ob die Gleichbehandlung in der Praxis angemessen ist.

Von Julia J. Schmid
Lektoriert von Tabea Bührer und Marie Reinecke 
Illustriert von Livia Halbeisen

Wir sind alle gleich! Definitiv. Zumindest aus politischer, rechtlicher und gesellschaftlicher Sicht. In der Medizin kann diese Einstellung negative Konsequenzen haben. Während in der Politik die Gleichstellung der Geschlechter angestrebt wird (BFS, 2019), gewinnt im Gesundheitswesen die individualisierte Medizin zunehmend an Bedeutung (Nieber, 2013). Aber statt vorzugreifen, nun von Anfang an.

Zu komplex für die Forschung?

Lange Zeit beschäftigte sich die Psychiatrie nicht mit geschlechtsspezifischen Fragestellungen (Regitz-Zagrosek et al., 2008). So wurden Frauen bis in die 1990er Jahre aus Bioäquivalenzstudien ausgeschlossen. Der weibliche Körper wurde als zu komplex und variabel angenommen, was die interindividuelle Variabilität erhöhen und folglich größere Studienpopulationen und mehr Kapital erfordern würde (Allevato & Bancovsky, 2019). Darüber hinaus bestand die Angst, dass Frauen die Studien durch eine mögliche Schwangerschaft oder hormonelle Schwankungen verfälschen könnten (Nieber, 2013). Auch der Contergan-Skandal aus den frühen 1960er Jahren sass noch tief. Contergan war ein mildes Beruhigungsmittel, das gezielt für Schwangere empfohlen wurde, aber zu einer Häufung von schweren Fehlbildungen bei Neugeborenen führte (Marts & Keitt, 2004). Diese negative Erfahrung bewirkte den Ausschluss gebärfähiger Frauen und Schwangeren von Medikamententests zu deren Schutz (Nieber, 2013). Zur Vermeidung potenzieller, fetaler Schäden wurde in einigen Studien eine orale Verhütung gefordert, was die Rekrutierung von Frauen erneut erschwerte (Holdcroft, 2007). Auch wenn die Bedenken, Experimente mit Schwangeren und Frauen im gebärfähigen Alter durchzuführen, teilweise berechtigt waren, führt die Überprotektion zu einer riesigen Wissenslücke (Bolea-Alamanac et al., 2018). Auch möglichen Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Verhütungsmitteln wurde so keine Beachtung geschenkt (Bolea-Alamanac et al., 2018). Ein weiteres Problem bestand darin, dass Forscher der Ansicht waren, dass die Untersuchung der Physiologie von Frauen aufgrund fehlender Daten und insbesondere fehlender Replikationsstudien zu kompliziert ist (Holdcroft, 2007). Die unzureichende Berücksichtigung des Geschlechts bedingte sowohl in der Forschung als auch in der klinischen Praxis die Annahme, dass nur vernachlässigbare Geschlechtsunterschiede bestehen (ZAG, 2011). Dies rechtfertigte wiederum den Ausschluss von Frauen in der Forschung und die Gleichbehandlung in der klinischen Praxis, was beides teilweise bis heute besteht.

Heute ist alles besser – oder?

Die vorklinische Forschung basiert nach wie vor überwiegend auf männlich-tierischen Krankheitsmodellen (Kokras & Dalla, 2014) und vor allem in frühen Phasen der Medikamententestung sind Frauen immer noch unterrepräsentiert, sogar bei Krankheiten, die vorwiegend Frauen betreffen (Nieber, 2013; Yoon et al., 2014; Bolea-Alamanac et al., 2018). Ein Review zeigte, dass nur knapp 40 Prozent der klinischen Studien gleich viele Männer wie Frauen rekrutierten (Phillips & Hamberg, 2016). Selbst, wenn Frauen eingeschlossen wurden, fand in mehr als 80 Prozent der Fälle keine geschlechtsspezifische Subgruppenanalyse statt (Phillips & Hamberg, 2016). Und trotz Subgruppenanalysen wird der Menstruationszyklus meist nicht berücksichtigt, was widersprüchliche Ergebnisse hervorbringt (Bolea-Alamanac et al., 2018). All dies führt zu fehlenden geschlechtsspezifischen Informationen, grossen Datenlücken und der ungerechtfertigten und möglicherweise folgenreichen Generalisierung der Ergebnisse für beide Geschlechter (Yoon et al., 2014).

Weshalb Gleichberechtigung nicht Gleichbehandlung bedeuten darf

Anfang der Jahrtausendwende wurde das Geschlecht als ein entscheidender Faktor für die Prävalenz und Schwere psychischer Gesundheitsprobleme anerkannt (WHO, 2000). Vielfältige, geschlechtsspezifische Unterschiede in der Prävalenz, im Erleben, im Verlauf und in der Bewältigung psychischer Störungen wurden festgestellt (ZAG, 2011). Während bei Männern vor allem Verhaltens- und Entwicklungsstörungen in der Kindheit bzw. Suchterkrankungen im Erwachsenenalter diagnostiziert werden, sind Frauen eher von Depressionen, Angsterkrankungen, PTBS, Ess- und somatoformen Störungen betroffen. Suizidversuche sind bei Frauen häufiger, bei Männern dagegen die vollendeten Suizide (Riecher-Rössler & Bitzer, 2005). Einige Störungen betreffen sogar ausschliesslich Frauen, wie beispielsweise das prämenstruelle Syndrom, das ungefähr bei 20 Prozent der Frauen im gebärfähigen Alter vorliegt, oder überwiegend Frauen wie die postpartale Depression (Halbreich et al., 2007). Auf der anderen Seite nehmen Frauen psychosoziale Belastungen eher wahr, haben eine höhere Bereitschaft, sich in psychiatrische Behandlung zu begeben und nehmen eineinhalb mal so häufig Psychopharmaka ein, womit sie eigentlich die Hauptkonsument*innen darstellen (Bäwert et al., 2009; Metz et al., 2009; ZAG, 2011). Bei Antidepressiva ist der Unterschied besonders extrem: 70 Prozent der Konsumierenden sind Frauen. Auch ist der off-label Gebrauch von Antidepressiva bei Frauen mehr als doppelt so hoch wie bei Männern (Metz et al., 2009). Frauen leiden öfter unter Komorbiditäten, weswegen einige Frauen mehrere Medikamente einnehmen, was entsprechende Interaktionen hervorrufen kann (Bäwert et al., 2009). Gleichzeitig reagieren sie aber auch sensibler auf die Nebenwirkungen von Psychopharmaka als Männer (Regitz-Zagrosek et al., 2008). So treten Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme, Hyperglykämie und Herzrhythmusstörungen bei Frauen häufiger auf (Regitz-Zagrosek et al., 2008). Trotz diesem verbreiteten Wissen existieren immer noch nur wenige evidenzbasierte Untersuchungen, die die geschlechtsspezifische Wirkung, Nebenwirkung und Dosierung von Psychopharmaka beurteilen (Regitz-Zagrosek et al., 2008; Nieber, 2013). Obwohl sich die Berücksichtigung der Frauen in der Forschung von Jahr zu Jahr bessert und somit das Wissen zu den geschlechtsspezifischen Unterschieden stetig zunimmt, sind der Forschungsaufwand und der Forschungsstand noch unbefriedigend und die Umsetzung in der klinischen Praxis immer noch mangelhaft (Regitz-Zagrosek et al., 2008; ZAG, 2011).

Reagieren wir tatsächlich verschieden?

Die Wirksamkeit von Medikamenten hängt davon ab, wie sie im Körper aufgenommen, verteilt, verstoffwechselt und ausgeschieden werden (Robinson, 2002). Bei vielen Medikamenten wurden Geschlechtsunterschiede bei diesen Prozessen festgestellt (Robinson, 2002). Dies beeinflusst den Plasmaspiegel und somit das klinische Ansprechen sowie die Nebenwirkungen (Allevato & Bancovsky, 2019).

«However, women do have cycles, become pregnant, take exogenous hormones, and still require psychotropic medication.»

Robinson, 2002, S. 7

Aufnahme

Die Bioverfügbarkeit eines Medikaments wird durch die Geschwindigkeit und das Ausmass der Aufnahme in den Blutkreislauf bestimmt (Nieber, 2013). Einerseits ist bei prämenopausalen Frauen die Magenentleerungszeit länger als bei Männern, was die Aufnahme der Psychopharmaka verzögert (Bolea-Alamanac et al., 2018). Anderseits ist ihr Stuhlgang beschleunigt, was niedrigere Plasmaspiegel bedeuten könnte (Bolea-Alamanac et al., 2018). Darüber hinaus haben Frauen im Vergleich zu Männern eine geringere basale Magensäuresekretion, was die Aufnahme von Basen wie trizyklischen Antidepressiva erhöht und die von Säuren wie Barbituraten verringern kann (Robinson, 2002). Dazu kommt die geringere Aktivität einiger Magenenzyme, die ebenfalls das Erreichen höherer Plasmaspiegel begünstigt (Bolea-Alamanac et al., 2018). Beispielsweise ist die Aktivität der gastralen Alkoholdehydrogenase bei Männern höher, weswegen bei Frauen eine höhere Bioverfügbarkeit von Alkohol vorliegt (Gandhi et al., 2004).

Verteilung

Die Verteilung der Psychopharmaka hängt vom Gewicht, Körperfettanteil, Blutvolumen und der Bindung an Plasmaproteine ab (Allevato & Bancovsky, 2019). Das durchschnittlich geringere Gewicht und geringere Blutvolumen der Frauen führt bei gleicher Dosierung zu höheren Plasmaspiegeln (Allevato & Bancovsky, 2019). Aufgrund der Sexualhormone haben Frauen einen deutlich höheren Fettanteil als Männer, während der männliche Körper mehr Muskelgewebe und Wasser aufweist (Thürmann, 2005). Dadurch bleiben lipophile Medikamente bei Frauen länger im Fettgewebe gespeichert und (Neben-)wirkungen halten länger an (Thürmann, 2005). Anfänglich ist die Serumkonzentration im Vergleich zu Männern tiefer, nach der allmählichen Freisetzung höher (Robinson, 2002). Beispielsweise ist bei Frauen die Anfangsdosierung von lipophilen Benzodiazepinen häufig zu hoch, da sich diese in ihrem ausgeprägteren Fettgewebe anreichern (Bäwert et al., 2009). Die Plasmaproteinbindung ist bei Frauen geringer als bei Männern, was den Anteil des pharmakologisch aktiven Stoffes erhöht (Allevato & Bancovsky, 2019).

Stoffwechsel und Ausscheidung

Generell ist der Stoffwechsel von Frauen langsamer, was zu höheren Plasmakonzentrationen von Medikamenten führen kann (Allevato & Bancovsky, 2019). Dies liegt einerseits an der geringeren Durchblutung der Leber. Anderseits bestehen Unterschiede in der Aktivität von Enzymen, die Medikamente abbauen (Allevato & Bancovsky, 2019). Auch die Entgiftungsleistung der Niere ist bei Frauen geringer (Allevato & Bancovsky, 2019). Zusammengefasst verfügen Frauen in der Regel über höhere Plasmakonzentrationen, weswegen sie tendenziell tiefere Dosierungen benötigen als Männer (Kirchheiner, 2005).

Und dann auch noch die Hormone…

Die Physiologie der Frauen ändert sich während des Menstruationszyklus. Die monatlichen Schwankungen der Hormone können den Stoffwechsel, die Verteilung, die Ausscheidung und damit das Ansprechen auf die Medikamente verändern (Robinson, 2002). Beispielsweise senkt Progesteron, das nach der Menstruation in höheren Dosen vorliegt, die Magenentleerung (Sramek et al., 2016). Vor der Menstruation bestehen eine langsamere Dünndarmtransitzeit und eine Abnahme der Magensäuresekretion (Robinson, 2002). Ähnliche zyklische Schwankungen werden auch bei der Symptomatik von psychischen Störungen beobachtet (Kirchheiner, 2005). Darüber hinaus kann sich die Einnahme von oralen Verhütungsmitteln auf die Serumkonzentration gleichzeitig eingenommener Psychopharmaka auswirken, so beispielsweise bei verschiedenen Benzodiazepinen. Andersherum können Medikamente die Wirkung oraler Kontrazeptiva beeinträchtigen (Robinson, 2002). Zugleich verändern viele Psychopharmaka über Neurotransmitter wie Prolaktin, Dopamin und Acetylcholin den Hormonzyklus von Frauen und können so die Sexualfunktion, Libido und Fruchtbarkeit beeinträchtigen (Kirchheiner, 2005). Auch die Schwangerschaft, Stillzeit und die Wechseljahre können die erforderliche Dosierung und Wirkung beeinflussen (Robinson, 2002). Während der Schwangerschaft und Stillzeit müssen mögliche Effekte auf das ungeborene Kind und pharmakokinetische Unterschiede im mütterlichen Organismus beachtet werden (Kirchheiner, 2005). Das Risiko eines Rückfalls beim Absetzen muss gegen das Risiko perinataler Komplikationen abgewogen werden (Regitz-Zagrosek et al., 2008).

«The development of a sex-specific psychopharmacology as a basis for translating this type of research into clinical practice is vital to improve treatment outcomes for women.»

Bolea-Alamanac et al., 2018, S. 125

Antidepressiva – das Musterbeispiel

Depressionen werden bei Frauen, welche eine Lebenszeitprävalenz von 23 Prozent aufweisen, etwa doppelt so häufig diagnostiziert wie bei Männern (Jacobi et al., 2004). Trotzdem wurden bei den meisten Studien zu Antidepressiva keine östrogengebundenen Variablen, wie der Menstruationszyklus oder die orale Verhütung, kontrolliert (Stahl, 2001). Basierend auf ihrem Wirkmechanismus werden Antidepressiva in Gruppen eingeteilt. Ältere Substanzen, die trizyklischen Antidepressiva, verhindern den Abbau von Serotonin, Noradrenalin und Dopamin. Neuere Substanzen, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), verhindern den Abbau von Serotonin und Noradrenalin-Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (NSRI) von Serotonin und Noradrenalin. Dazu kommen pflanzliche Substanzen, wie Johanniskraut (Regitz-Zagrosek et al., 2008). Prämenopausale Frauen sprechen besser auf SSRI an als Männer (Ebner & Fischer, 2004). Grund dafür ist die geschlechtsspezifisch unterschiedliche Gewebszusammensetzung (Regitz-Zagrosek et al., 2008). Da sich lipophile Substanzen im Fettgewebe stärker anreichern, führt die höhere Konzentration des Fettgewebes bei Frauen zu einer stärkeren Wirkung (Sramek et al., 2016). Dazu kommen Unterschiede im serotonergen System. Eine akute Reduktion von Tryptophan, einer Vorstufe von Serotonin, hat einen stärkeren Effekt auf die Stimmung von Frauen als von Männern. Östrogen und Progesteron, deren Konzentration bei Frauen vor der Menopause höher ist, hemmen das Enzym, das Tryptophan abbaut (Metz et al., 2009). Dies führt dazu, dass die Serumkonzentration von Tryptophan bei Frauen höher ist als bei Männern (Regitz-Zagrosek et al., 2008). SSRI haben bei Männern die Nebenwirkung der Erektions- und Ejakulationsstörungen und auch bei Frauen wurden sexuelle Beeinträchtigungen festgestellt, aber auch Verbesserungen (Entsuah et al., 2001). Trizyklische Antidepressiva sind bei Männern wirksamer als bei Frauen vor der Menopause (Regitz-Zagrosek et al., 2008). Frauen weisen bei trizyklischen Antidepressiva höhere Plasmaspiegel auf und brechen die Therapie wegen vermehrten Nebenwirkungen, wie Gewichtszunahme und niedrigem Blutdruck, eher ab (Kornstein et al., 2000). Nach der Menopause wirken die Substanzen bei beiden Geschlechtern gleich gut (Regitz-Zagrosek et al., 2008). Bei der Vergabe von Johanniskraut ist zu beachten, dass es die Wirkung einiger Medikamente abschwächt. Unter anderem reduziert es die Wirksamkeit der meisten oralen Kontrazeptiva um bis zu 80 Prozent (Regitz-Zagrosek et al., 2008).

Die geschlechtsspezifische Dosierung von Antidepressiva ist noch nicht abschliessend geklärt (Allevato & Bancovsky, 2019) und gegenwärtig liegen noch keine geschlechtsspezifischen Richtlinien zur Dosierung vor (Sramek et al., 2016). Frauen entwickeln jedoch schneller Nebenwirkungen und benötigen vermutlich zyklusabhängig geringere Dosen als Männer für die gleiche Wirkung (Allevato & Bancovsky, 2019).

Die zusammengefasste Literatur zeigt mehr als deutlich die Wichtigkeit einer gleichberechtigten Psychopharmakaforschung. Sowohl Männer als auch Frauen sollten in gleicher Zahl in die Stichproben einbezogen werden. Subgruppenanalysen zur Testung von geschlechtsspezifischen Unterschieden sollten standardmässig durchgeführt und der Menopausenstatus, Menstruationszyklus, die Verhütungsmethode und Schwangerschaft berücksichtigt werden. Denn erst eine Gleichberechtigung in der Forschung kann zeigen, ob eine Gleichbehandlung in der klinischen Praxis tatsächlich angemessen ist. Bis dahin gilt die Forderung: Mehr Frauen bitte!

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Zum Weiterlesen

Allevato, M., & Bancovsky, J. (2019). Psychopharmacology and women. In J. Rennó, G. Valadares, A. Cantilino, J. Mendes-Ribeiro, R. Rocha, & A. G. da Silva (Eds.). Women’s mental health: A clinical and evidence-based guide (pp. 227-240). Springer Nature.

Bolea-Alamanac, B., Bailey, S. J., Lovick, T. A., Scheele, D., & Valentino, R. (2018). Female psychopharmacology matters! Towards a sex-specific psychopharmacology. Journal of psychopharmacology (Oxford, England), 32(2), 125–133. https://doi.org/10.1177/0269881117747578

Literatur

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